Nature：淋巴样小胶质细胞在阿尔茨海默病中的神经保护机制

阿尔茨海默病（AD）是最常见的神经退行性疾病之一，其主要特征包括脑内β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积、突触功能障碍和神经元丢失等。然而，近年来越来越多的研究表明，神经炎症同样是推动疾病进展的重要驱动力，而小胶质细胞（microglia）作为中枢神经系统的常驻免疫细胞，在其中发挥了关键作用【1】。

小胶质细胞在健康脑中承担着“环境监护者”的角色，负责清除代谢废物、修复损伤并维持神经元稳态。当AD发生时，它们被异常蛋白聚集所激活，会发生显著的表型与功能转变【2】。然而，近年来研究显示，这些细胞可分化为具有对立功能的状态：一类是“保护性小胶质细胞”，通过包裹和吞噬Aβ斑块、分泌神经营养因子来延缓病变；另一类则转向“有害性小胶质细胞”，释放炎症因子和活性氧，诱发神经毒性反应并放大组织损伤【3】。

这种由疾病诱导的功能分化并非随机发生，而是由小胶质细胞内部复杂的转录调控网络精确控制。单细胞组学研究揭示，在AD脑中，小胶质细胞的基因表达谱发生大规模重塑，涉及多条信号通路和关键转录因子的重编程【4】。因此，小胶质细胞在AD中是执行神经保护还是推动神经损伤，可能取决于其内部哪些转录程序被激活或抑制。

近日，西奈山伊坎医学院Anne Schaefer实验室等在Nature杂志发表了题为Lymphoid gene expression supports neuroprotective microglia function的研究文章，揭示了转录因子PU.1是决定小胶质细胞功能状态的关键因子。研究发现PU.1高表达维持促炎和神经毒性状态，而PU.1下调触发保护性转变，使小胶质通过CD28等免疫受体抑制炎症、增强斑块控制并维护神经功能。这一机制在人和小鼠中高度保守，为未来AD精准免疫干预提供了新的方向。

在5xFAD阿尔茨海默病小鼠模型中，作者通过单细胞和空间转录组分析鉴定到一群PU.1低表达的小胶质细胞（PU.1low亚群）。PU.1是一种非典型先锋转录因子，作为髓系和淋巴系谱系分化的主调控因子，以剂量依赖方式调控谱系特异性基因表达【5】。这些PU.1low细胞优先聚集在淀粉样斑块周围，并随疾病进展而增多。与PU.1高表达的远端小胶质不同，PU.1low亚群的存活不依赖于关键的小胶质细胞存活受体CSF1R信号。谱系追踪实验证实，这些细胞虽表达低水平Csf1r，但来源于小胶质自身，而非外源单核细胞，表明PU.1下调代表一种功能重编程而非细胞更替。

进一步研究发现，PU.1下调的诱因来自斑块相关信号。斑块表面的小胶质受体TREM2和CLEC7A能激活酪氨酸激酶SYK及其下游关键靶点PLCγ，从而抑制PU.1的转录。敲除SYK或PLCγ会显著减少PU.1low细胞的数量，并消除其CSF1R独立的存活特性。体外实验显示，TREM2或CLEC7A的配体可通过激活该通路下调PU.1表达，而阻断PLCγ2活性则能阻止这一变化；单独激活PLCγ2即可再现PU.1降低的效应。这些结果表明，小胶质与斑块的接触通过SYK–PLCγ2通路直接调控PU.1，从而驱动细胞向新的功能状态转变。

当PU.1下降后，小胶质细胞的转录特征发生系统性重塑。除了增强与脂质代谢、溶酶体相关的基因外，PU.1low细胞显著上调一组通常属于淋巴细胞的免疫调节受体，包括CD28、PD-1、PD-L1等。这些受体在正常小胶质中几乎不表达，但在斑块相关PU.1low细胞中稳定出现。作者通过调节PU.1编码基因Spi1拷贝数建立不同PU.1水平的小鼠模型，发现降低PU.1约50%即可在无病理条件下诱导上述淋巴基因及其蛋白的表达，并伴随染色质可及性呈现类似T细胞的染色质开放模式。相反，无论在健康脑还是AD大脑中，提高PU.1表达约25%则使小胶质呈现更强的促炎表型。体外在小鼠和人来源的小胶质中敲低PU.1，也能再现同样的转录重编程。

5xFAD模型中下调PU.1可诱导显著的保护性效应，此时斑块相关小胶质细胞数量和表达CD28等淋巴基因的细胞比例显著增加。这些细胞表现出炎症因子降低、脂滴积累减少、吞噬和溶酶体活性增强。脑内淀粉样斑块更加致密，整体Aβ负荷下降，Tau聚集体传播受限，致病性Tau积累明显减少。行为和电生理检测显示，突触数量和长时程增强（LTP）得到维持，认知缺陷显著改善，寿命也延长。

在这些PU.1low细胞中，CD28受体的作用尤为关键。CD28通常被认为是T细胞的共刺激受体，但在小胶质中仅少数细胞表达。尽管比例极低，敲除小胶质特异性Cd28却导致Aβ斑块负荷增加，炎症水平显著上升，说明少量CD28⁺细胞可通过非细胞自主机制调节周围小胶质的状态。由于CD28阳性细胞远少于这一比例，这种现象表明CD28⁺PU.1low小胶质具有跨细胞调控功能，能够通过细胞间接触或分泌信号抑制邻近细胞的炎症反应，从而在局部维持免疫稳态。

此前研究表明，TIM-3缺失可减轻AD病理反应。本研究发现，这种保护效应与PU.1降低和CD28上调密切相关。TIM-3缺失诱导的保护性小胶质亚群同样表现出PU.1低表达，并富集CD28、PD-1等淋巴受体。这说明不同信号路径最终趋向同一转录结局，即PU.1降低驱动小胶质进入淋巴样免疫调节状态。

为了验证这种机制在人体中的相关性，作者分析了大规模人类小胶质单细胞转录组数据，发现携带SPI1保护性变异（降低PU.1表达）的个体，其小胶质中富集CD28⁺、PD-1⁺等淋巴样亚群，并表现为更好的认知表现，病理负担也更轻，与小鼠结果一致。

综上所述，本研究揭示了小胶质细胞的功能取决于转录因子PU.1的表达水平。淀粉样斑块信号通过TREM2–SYK–PLCγ2通路下调PU.1，诱导小胶质进入低PU.1状态，激活CD28、PD-1等淋巴样基因程序。PU.1降低使小胶质抑制炎症、增强斑块清除、限制Tau传播，并改善突触与认知功能。相反，PU.1升高或CD28缺失会放大炎症和病理负担。人类遗传变异证实SPI1低表达等位基因具有保护作用，提示靶向PU.1–淋巴受体轴可作为AD治疗的新策略。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41586-025-09662-z

1. Efthymiou, A. G. & Goate, A. M. Late onset Alzheimer’s disease genetics implicates microglial pathways in disease risk. Mol. Neurodegener. 12, 43–43 (2017).

2. Deczkowska, A. et al. Disease-associated microglia: a universal immune sensor of neurodegeneration. Cell 173, 1073–1081 (2018).

3. Heneka, M. T. et al. Neuroinflammation in Alzheimer disease. Nat. Rev. Immunol. 25, 321–352 (2025).

4. Olah, M. et al. Single cell RNA sequencing of human microglia uncovers a subset associated with Alzheimer’s disease. Nat. Commun. 11, 539–556 (2020).

5. Minderjahn, J. et al. Mechanisms governing the pioneering and redistribution capabilities of the non-classical pioneer PU.1. Nat. Commun. 11, 402–417 (2020).